2019年4月24日前哥倫比亞大學(xué)科研人員在Nature Cell Biology上發(fā)表了題為“ALOX12 is required for p53-mediated tumour suppression through a distinct ferroptosis pathway”的文章，發(fā)現ALOX12通過(guò)調控一個(gè)獨特的“鐵死亡(ferroptosis)”通路，促進(jìn)p53介導的腫瘤抑制。

鐵死亡是近年來(lái)發(fā)現的一種由鐵依賴(lài)的氧化損傷引起的細胞死亡模式，是一種受調控的壞死過(guò)程。鐵死亡是由于膜脂修復酶——谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GPX4)失效，造成膜脂上活性氧自由基(ROS)的積累所致，而這一積累過(guò)程需要鐵離子的參與。在本研究中，科研人員發(fā)現p53的激活可以調節鐵死亡過(guò)程，而對GPX4的功能無(wú)明顯影響。在異種移植模型中，花生四烯酸-12-脂加氧酶(ALOX12)的失活降低了p53介導的鐵死亡，并消除了p53依賴(lài)的腫瘤生長(cháng)抑制，這表明ALOX12對p53介導的鐵死亡至關(guān)重要。ALOX12基因位于人類(lèi)染色體17p13.1上，這是人類(lèi)癌癥中單等位基因缺失的一個(gè)熱點(diǎn)。一個(gè)ALOX12等位基因的缺失足以加速Eμ-Myc淋巴瘤模型的腫瘤發(fā)生。此外，人類(lèi)癌癥中的ALOX12的錯義突變會(huì )導致其氧化多不飽和脂肪酸和誘導p53介導的鐵死亡的功能下降。值得注意的是，ALOX12對于由erastin或GPX4抑制劑誘導的鐵死亡是非必需的;相反，長(cháng)鏈脂酰輔酶A合成酶4(ACSL4)對于GPX4抑制劑引起的鐵死亡是必需的，而對于p53介導的鐵死亡則是非必需的。該研究確定了一種ALOx12介導的、非ACSL4依賴(lài)的鐵死亡通路，這一通路對p53依賴(lài)的腫瘤抑制至關(guān)重要，為抗腫瘤藥物研發(fā)提供了新思路。(摘譯自Nature Cell Biology, Published: 08 April 2019)

來(lái)源:科技部

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