內源性或轉移的細胞毒性T細胞是抗腫瘤免疫的基本介質(zhì)，持續的抗原暴露會(huì )使T細胞逐漸變成衰竭狀態(tài)。了解如何防止T細胞衰竭，從而擴展其功能是目前免疫腫瘤學(xué)中最緊迫的問(wèn)題之一。

造血祖細胞激酶1(HPK1)是一種免疫抑制調節激酶，也是一種T細胞受體(TCR)的負調節因子，會(huì )破壞TCR信號復合體的穩定性。先前的研究表明，HPK1激酶可以抑制多種細胞的免疫功能，而滅活其結構域足以引發(fā)抗腫瘤免疫反應效應。研究表明，HPK1是極為重要的腫瘤免疫治療候選靶點(diǎn)。

2020年8月28日，清華大學(xué)廖學(xué)斌課題組與中山大學(xué)魏來(lái)課題組合作，揭示了HPK1介導T細胞功能障礙，并且是T細胞免疫療法的藥物靶標，相關(guān)成果“Hematopoietic Progenitor Kinase1 (HPK1)Mediates T Cell Dysfunction and Is a Druggable Target for T Cell-BasedImmunotherapies”發(fā)表在Cancer cell上。

在之前的研究中，研究人員已經(jīng)證實(shí)，在25種不同類(lèi)型癌癥的腫瘤浸潤性T細胞中，抑制性PDCD1(編碼PD-1)受體和MAP4K1(編碼HPK1)之間存在強烈的正相關(guān)關(guān)系。通過(guò)進(jìn)一步檢測MAP4K1與腫瘤浸潤性T細胞中的其他抑制性受體的相關(guān)性發(fā)現，不同癌癥患者的MAP4K1與T細胞衰竭信號(CD3E、TIGIT、PDCD1、CTLA4、HAVCR2和LAG3)呈正相關(guān)，而檢測患者腫瘤標本中抑制受體和HPK1的蛋白表達時(shí)也發(fā)現衰竭T細胞中HPK1表達上調。這些結果證實(shí)了HPK1與腫瘤浸潤性T細胞耗竭呈正相關(guān)，提示HPK1可能是調節T細胞耗竭和抑制抗腫瘤免疫反應的關(guān)鍵激酶。進(jìn)一步研究發(fā)現，MAP4K1缺失的CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)不僅能減少衰竭，而且具有較強的抗腫瘤活性，HPK1-Blimp1軸可驅動(dòng)CD8+直到耗盡，敲除MAP4K1的CAR-T細胞對腫瘤細胞的毒性顯著(zhù)增強。

綜上，遺傳敲除、藥理學(xué)抑制或蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)介導的HPK1降解在血液和實(shí)體瘤的各種臨床前小鼠模型中提高了CAR-T細胞免疫療法的功效。這些策略比在CAR-T細胞中遺傳敲除PD-1更有效。改善T細胞衰竭和增強效應子功能是增進(jìn)免疫療法的有效策略。因此，開(kāi)發(fā)HPK1抑制劑或通過(guò)PROTACs降解HPK1可能是腫瘤免疫治療研究的新前沿。

來(lái)源:科技部

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