長(cháng)期以來(lái)，科學(xué)家們一直懷疑細胞膽固醇轉運蛋白的突變與精神疾病有關(guān)，但很難證實(shí)這一點(diǎn)，也很難確定其背后的機制。

近日，發(fā)表在《生物化學(xué)雜志》上的一項研究中，來(lái)自日本京都大學(xué)綜合細胞材料科學(xué)研究所Kazumitsu Ueda領(lǐng)導的研究團隊提供了證據，證明ABCA13蛋白被破壞的小鼠表現出精神分裂癥的標志性行為。

ABCA13屬于一種稱(chēng)為ATP結合盒(ABC)的細胞轉運蛋白家族，參與將膽固醇和其他分子移入和移出細??胞。Ueda和他的團隊已經(jīng)研究ABC蛋白長(cháng)達35年之久，長(cháng)期的充分研究使他們發(fā)現了ABCA13難以捉摸的作用機制。

在這項研究中，研究人員在不同類(lèi)型的人類(lèi)細胞中研究了ABCA13，并在小鼠體內關(guān)閉編碼這種蛋白質(zhì)的基因，以及調查了突變的ABCA13蛋白在人類(lèi)細胞中的作用。他們發(fā)現，ABCA13是一種位于細胞囊泡中的大蛋白，有助于將膽固醇從細胞膜轉運到囊泡中。

Ueda說(shuō)：“我們發(fā)現ABCA13加速了細胞內膽固醇的內化，其功能的喪失與一些精神疾病的病理生理學(xué)有關(guān)。”

缺失ABCA13的小鼠看起來(lái)正常，壽命也正常，但一系列的行為調查顯示，驚嚇?lè )磻颓懊}沖抑制試驗結果異常。通常，一個(gè)微弱的預脈沖刺激，如聲音，可以減少被隨后更強刺激驚嚇的感覺(jué)。然而，一些精神疾病患者仍然會(huì )對主要刺激感到震驚，即使它之前已經(jīng)有一個(gè)預脈沖。研究人員發(fā)現，正常小鼠和缺乏ABCA13的小鼠都有正常的驚嚇?lè )磻?，但在受到驚嚇刺激之前，只有經(jīng)過(guò)工程改造的小鼠才會(huì )受到驚嚇。

研究人員進(jìn)一步想知道ABCA1缺失是如何影響大腦中的神經(jīng)細胞。他們發(fā)現，缺乏ABCA1基因的小鼠大腦神經(jīng)末梢的囊泡不會(huì )積聚膽固醇。研究人員說(shuō)，突觸神經(jīng)小泡對信息從一根神經(jīng)傳遞到另一根神經(jīng)至關(guān)重要，因此這種功能障礙可能導致精神疾病的病理生理學(xué)。

最后，該團隊研究了含有ABCA13基因突變的人類(lèi)細胞，這些基因被認為與一些精神疾病有關(guān)。他們發(fā)現這些突變損害了ABCA13的功能和在細胞囊泡內定位的能力。

該研究團隊建議，對ABCA13功能的進(jìn)一步研究將有助于為精神分裂癥、雙相情感障礙和抑郁癥等精神疾病開(kāi)發(fā)新的治療策略。

論文鏈接：https://www.jbc.org/content/early/2020/12/08/jbc.RA120.015997

來(lái)源:科技部

圖片來(lái)源：找項目網(wǎng)